Lãnh đạo của cơ quan, trưởng quản lý NASA (NASA's administrator), báo cáo trực tiếp lên Tổng thống Hoa Kỳ và là cố vấn cho tổng thống trong lĩnh vực khoa học không gian. Vì là cơ quan độc lập, cho nên sự tồn tại hay ngừng hoạt động của một dự án có thể phụ thuộc trực tiếp vào quyết định của tổng thống.[125] Trụ sở của NASA đặt ở Washington, DC và đưa ra mọi quyết định và hướng dẫn của cơ quan.[126] Ngoại trừ những trường hợp đặc biệt ngoại lệ, các nhân viên dân sự của NASA phải là công dân của Hoa Kỳ.[127]

Trưởng quản lý đầu tiên của NASA là T. Keith Glennan, do tổng thống Dwight D. Eisenhower bổ nhiệm. Trong nhiệm kỳ của mình, ông đã có công kết nối lại các dự án nghiên cứu phát triển không gian của Hoa Kỳ.[128]

James E. Webb là trưởng quản lý thứ ba (giai đoạn 1961–1968), do tổng thống John F. Kennedy bổ nhiệm. Để có thể triển khai chương trình Apollo nhằm đạt được mong muốn đổ bộ lên Mặt Trăng của Kennedy vào cuối thập niên 1960, Webb đã điều hành quản lý tái cấu trúc và mở rộng các cơ sở của NASA, thành lập Trung tâm không gian Houston (sau đổi tên thành Trung tâm không gian Johnson) và Trung tâm Hoạt động phóng Florida (sau đổi tên thành Trung tâm không gian Kennedy).

Năm 2009, tổng thống Barack Obama bổ nhiệm Charles Bolden trở thành trưởng quản lý thứ 12 của NASA.[129] Trưởng quản lý Bolden là một trong ba trưởng quản lý của NASA từng là nhà du hành vũ trụ, cùng với Richard H. Truly (phục vụ giai đoạn 1989–1992) và Frederick D. Gregory (tạm thời, 2005).